Eaaci om vit

Innhold

Hvordan håndteres personer med påvist allergi mot vepse- eller bistikk i 2018? Professor Janne Björkander oppsummerer EAACIs konsensusdokument om VIT (Venom Immunotherapy – immunterapi med insektgift).

Janne Björkander, professor i allergisykdommer ved Länssjukhuset i Ryhov, har oppsummert EAACIs konsensusdokument om VIT (Venom Immunotherapy) for å gi svar på hvordan vi skal utrede, behandle, kontrollere og følge personer med påvist allergi mot bier og/eller veps.

Introduksjon

I introduksjonen beskrives det at 56,6–94,5 % av befolkningen én eller annen gang har blitt stukket av veps eller bier. De vanligste reaksjonene er store lokale reaksjoner (LLR – Large Local Reactions), og slike er registrert hos 2,4–26,4 % av befolkningen. LLR defineres fremdeles som hevelse med diameter over 10 cm, som vedvarer i mer enn 24 timer. Systemreaksjoner ses hos 0,3–7,5 % blant de voksne og høyst 3,4 % hos barn. Dødsfallfrekvensen varierer mellom 0,03 og 0,48 per million innbyggere og anses å være underdiagnostisert. Dokumentet definerer milde systemiske stikkreaksjoner (SSR – Systemic Sting Reaction) som hudsymptomer med rødhet, urtikaria og angioødem. Moderate symptomer ved SSR er svimmelhet, dyspné og uvelhet. Alvorlig SSR omfatter sjokk, bevisstløshet eller puste- og sirkulasjonsstans. EAACI anbefaler også at alle med HVA (Hymenoptera Venom Allergy) får tilgang til adrenalin-autoinjektor (AAI), H1-antihistamin og kortison avhengig av alvorlighetsgraden på tidligere reaksjoner.

Metode

Det beskrives en grundig gjennomgang av evidensgrad for VIT (I – V) og gradering etter anbefalingen (A–D) samt styrke (sterk (1), moderat (2) og svak (3).

Det foreligger nå også evidensgrad I for VIT hos voksne ved SSR med isolerte generelle hudreaksjoner og nedsatt livskvalitet (QoL) (I, A, 1.2), for å bruke kun såkalte rensede allergen (I, B, 2-3), samt for å bruke H1-antihistaminer før VIT-injeksjonene (I, A, 1-2).

Det foreligger evidensgrad II for VIT ved LLR hvis reaksjonene er alvorlige og store (II, B, 2-3), for å bruke100 µg som standarddose (II, B, 2-3) samt for å bruke 12-ukers intervall ved livslang terapi (II, C, 2).

Det foreligger evidensgrad III for VIT hos barn med SSR med mer enn kun hudreaksjoner (III, B, 3). Alle andre anbefalinger har lavere evidensgrad (IV–V), gradert (C–D) og styrke (svak) basert på enkeltstudier og konsensus.

Generelle anbefalinger

I avsnittet «generelle anbefalinger» understrekes det, som tidligere, at det i hovedsak er personer med moderate eller alvorlige systemreaksjoner som er aktuelle for utredning og behandling etter analyse av prikktest og/eller spesifikk s-IgE- og/eller basofil aktiveringstest (BAT) mot det aktuelle insektet. Det understrekes at funn av sensibilisering uten anamnese ikke er relevant for VIT. Det er heller ikke alvorlige reaksjoner som ikke klassifiseres som type 1-mediert, som trombocytopen purpura, vaskulitt, rabdomyolyse eller nyresvikt etter flere stikk. For øvrig anses det som tidligere at siden LLR bare fører til SSR i 0,8–7 % av tilfellene ved neste stikk, bør man ikke behandle disse (siden normalfrekvensen i befolkningen er 0,3–7,5 %, og at alle da i prinsippet burde behandles).
Senere i dokumentet kommer imidlertid et lite forbehold – at personer med hyppig problematisk LLR og/eller påvirkning av livskvalitet kan være aktuelle for VIT, siden det er sett reduserte reaksjoner både med tanke på størrelse og varighet.
Dokumentet understreker også hvor viktig det er å unngå stikk under oppdoseringen, ved ikke å spise utendørs, gå barbent samt unngå hagearbeid. Birøktere anbefales å unngå å utsette seg for bistikk under oppdoseringen.

Kontraindikasjoner og nytte kontra risiko

• Angående relative og absolutte kontraindikasjoner og vurdering av risiko kontra nytte, oppfatter jeg at vi i dette dokumentet generelt sett ser større nytte og mindre risiko ved VIT enn tidligere:
• Kardiovaskulær sykdom er ikke lenger en kontraindikasjon, siden sykdommen gir økt risiko for død ved HVA og stikk.
• Betablokkere kan ved kardiovaskulær sykdom og høy alder medføre økt risiko for alvorlig SSR ved stikk. Vurderingen blir derfor at det ikke finnes noen kontraindikasjon for VIT hos pasienter som er behandlet med betablokkere.
• ACE-blokkere endrer ikke sikkerheten ved VIT ifølge flere studier, mens enkeltstudier har påvist økt risiko for mer alvorlig SSR og høyere tilbakefallsfrekvens etter avsluttet VIT. Konklusjonen blir at VIT kan brukes, men at pasienten bør informeres.
• Det finnes ingen belegg for at VIT vil fungere dårligere ved maligniteter, eller at VIT vil påvirke tumorvekst eller behandling med kjemoterapi, men det gjenstår en uro og relativ kontraindikasjon. Ved malignitet som er stabil eller i remisjon, kan imidlertid VIT anbefales til pasienter med høy risiko for SSR.
• Autoimmune sykdommer med pågående aktivitet innebærer at VIT anses kontraindisert. Ved stabile organspesifikke sykdommer, som diabetes mellitus, Hashimotos tyreoiditt, Crohns sykdom, ulcerøs colitt eller revmatoid artritt kan VIT anbefales, selv om det råder en viss usikkerhet om eventuell immunundertrykkende behandlingseffekt på VIT.
• Monoaminoksidasehemmere er ingen kontraindikasjon, men det advares om bruk av adrenalin ved behov, siden det kan føre til alvorlig hypertensjon og takykardi.
• Barn under 5 år behandles og utredes nå på samme måte som voksne, men det blir nevnt at alvorlig SSR er mindre vanlig hos disse. VIT har vært brukt med hell også hos barn under 4 år.
• Graviditet med eller uten VIT har samme forekomst av for tidlig fødsel, svangerskapsforgiftning, spontanabort, neonatal død og medfødte misdannelser. Som tidligere frarådes initiering, men nå også eventuell doseøkning av VIT under svangerskap. Pasienten fortsetter på oppnådd dosenivå.
• Mastocytose og HVA innebærer økt risiko for alvorlig SSR, og bør behandles med VIT. Om man bør behandle livslangt eller ikke, finnes det ennå ingen data på, men forlenget behandlingstid anbefales. Muligens kan det finnes en økt risiko for bivirkningsreaksjoner ved VIT, men den virker ikke å være veldokumentert. Det finnes heller ingen klar anbefaling for om pasienter med mastocytose uten SSR skal behandles. (Selv ville jeg ha behandlet en pasient med mastocytose, LLR og vepseallergi.)
• Livskvalitet beskrives som uro for både pasienten og pårørende, og har fått økt betydning for beslutningen om VIT eller AAI. Etter VIT opplever 80–90 % av pasientene en tydelig forbedring av livskvalitet, mens de som bare har fått AAI, opplevde forverret livskvalitet. Det finnes en studie som også viser dette for SSR med bare hudsymptomer.

Behandling med vit

• Humlegift finnes dessverre bare i et par land, blant annet Italia.
• Når det gjelder insektgift, er oppfatningen at de rensede vannløselige preparatene gir mindre bivirkninger enn de urensede. Derfor anbefales disse spesielt under oppdosering med cluster-, rush- eller ultra-rush-protokoll. Depotpreparatenes bivirkningsfrekvens anses å være den samme for de som er renset og vannløselige.
• Behandling med mer enn én insektgift anses generelt sett ikke nødvendig pga. kryssreaksjoner. Fordi undersøkelser som prikktest, IgE-analyse inkludert komponenter og BAT, ikke kan skille mellom asymptomatisk sensibilisering og klinisk relevant allergi med LLR eller SSR, kan det imidlertid bli aktuelt med flere insektgifter, selv om det ikke finnes noen studier. Avhengig av kryssreaksjoner bør derfor allergi mot Apis, Vespula og Polistes vurderes hver for seg.
• Forebyggende behandling med H1-antihistamin 1–2 timer før injeksjon eller regelmessig 1×2 har vært nyttig ved VIT for å redusere bivirkninger som SSR og LLR. Ved gjentatte bivirkningsreaksjoner, på tross av bruk av H1 under oppdosering, kan omalizumab anbefales.
• Oppdosering med tradisjonell protokoll ser ut til å gi minst bivirkningsreaksjoner, mens rask oppdosering ser ut til å gi flere reaksjoner.
• Den innledende reaksjonen ved SSR ser ikke ut til å være relatert til eventuelle senere bivirkningsreaksjoner under behandlingen og heller ikke høye spesifikke IgE-nivåer eller sterkt positiv hudtest.
• Oppdosering kan vanligvis begynne med 1 µg, og 100 µg anses tilstrekkelig som vedlikeholdsdose. En høyere dose, 200 µg anbefales for birøktere eller andre personer med høy risiko for flere stikk, som når 100 µg har vist seg utilstrekkelig i forbindelse med nytt stikk på klinikk eller som uplanlagt stikk (field sting) samt ved SSR under oppdosering.
• Livslang terapi innebærer at man bør overveie aluminiumtilførselen i depotpreparatene og eventuelt gi halvparten som vannbasert. Det er også mulig å øke intervallet gradvis til 3 måneder.
• Det gis en klar anbefaling for en behandlingslengde på 5 år. Livslang terapi kan overveies ved alvorlig innledende SSR, systemiske bivirkningsreaksjoner ved VIT og biallergi med høy risiko for ytterligere stikk, som for vepseallergi ved mastocytose.
• Angående etterlevelse viser tallene at etter 3 og 5 år fortsatte henholdsvis 95 og 84 % med VIT.

Å følge behandlingseffekten ved vit

• Ved biallergi er 77–84 % beskyttet. Ved vepseallergi gjelder 91–96 %. Problemene med Api m 10 blir også diskutert. Det finnes ikke i alle preparater, og spørsmålet er om det kan være deler av forklaringen (ALK har det imidlertid). Bistikk inneholder mer gift enn vepsestikk, og det kan kanskje forklare forskjellen.
• Etter oppdosering til 100 µg tolererte 89 % et bistikk umiddelbart. De som ikke gjorde det, klarte et stikk umiddelbart etter at de fikk 200 µg som vedlikeholdsdose. (Derfor anbefales det i Sverige at alle med VIT for bier får 200 µg som standarddose).
• Immunologiske parametere, som T-cellepopulasjoner, cytokinprofiler eller immunglobulinprofiler, sier ingenting om behandlingseffekten. Bare provokasjonsstikk gjelder, og til en viss grad uplanlagte stikk under forutsetning av at man vet hvilket insekt som stakk.
• Når det gjelder AAi under og etter VIT, finnes det dessverre ingen konsensus, spesielt hvis pasientens livskvalitet påvirkes negativt. AAI etter avsluttet VIT ved kun hudreaksjon som SSR gis til 13 %. Alle, 100 %, anbefales å fortsette med AAI etter avsluttet VIT hvis det foreligger risikofaktorer for behandlingssvikt.
• VIT for bier innebærer 3–6 ganger høyere risiko for SSR enn veps. Mastocytose innebærer 1,5 ganger høyere risiko for veps, men ikke for bier.
• Bivirkninger under oppdosering håndteres som tidligere med dosereduksjon i to trinn. Hvis vedlikeholdsdosen ikke kan nås, anbefales omalizumab.

Risikofaktorer for behandlingssvikt

• EAACI mener at pasienter med tidligere alvorlig SSR har høyere risiko for at alvorlig SSR skal vende tilbake ved behandlingssvikt etter VIT.
• Pasienter med SSR under VIT hadde en tilbakefallsrisiko på 38 %, mens de uten hadde 7 %. To andre studier viste 46 kontra 8, henholdsvis 16,4 kontra 5,4 %.
• Mastocytosestudier har generelt sett ikke vist noen forbindelse mellom baseline-tryptase og behandlingssvikt. En studie viser imidlertid at pasienter med tryptase >20 µg/l og/eller mastocytose i huden hadde 2,7 ganger høyere risiko for tilbakefall. Mastocytose bør ses som en risikofaktor hos individer med innledende alvorlig SSR.

Å følge behandlingseffekten etter vit

• Etter hyposensibilisering for veps har flere studier vist 0–1 % reaksjoner etter 1–5 år etter avsluttet VIT. For bier er tilbakefallet 17 % etter ett år. Nytten av å følge behandlingen etter VIT med provokasjonsstikk diskuteres, siden de pasientene som klarte et stikk i forbindelse med behandlingen, ble syke senere, 8–10 % mellom 3–5 år etter avsluttet behandling for veps og 17 % for bier allerede etter ett år. Etter 7–10 år hadde 7–7,5 % tilbakefall for veps mens tallet var 15,8 % for bier. Hos barn er utfallet mye bedre. Bare 5 % hadde moderate til alvorlige reaksjoner opptil 20 år etter avsluttet VIT. Det virker heller ikke helt sikkert som metode, da 21 % av pasientene som ikke har fått VIT, klarte det første stikket, men ikke det andre. Det finnes muligens risiko for sensibilisering ved diagnostiske provokasjonsstikk. Dette forklarer også hvorfor dette ikke foretrekkes som diagnostisk test.
• Spesifikke IgE- og IgG4-nivåer endres markant under VIT, men sier ikke noe om effekten under eller etter VIT for den enkelte pasienten.
• Intradermal test hjelper heller ikke. Også pasienter som har blitt helt negative i hud har blitt sykere med alvorlig, nesten fatal, SSR.
• BAT ved subkmaksimale konsentrasjoner har vist seg å fungere for å bestemme effekten ved hyposensibilisering mot gress, men ennå ikke mot HVA.
• ELIFAB (Enzyme-linked immunosorbent facilitated antigen binding) fungerer ikke ennå, etter det vi vet.
• Bare provokasjonsstikk gjelder, på klinikk eller i virkeligheten.

EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Hymenoptera venom allergy (HVA).
Originally published as: Sturm GJ, Varga EM, Roberts G, Mosbech H, Bilò MB, Akdis CA, Antolín-Amérigo D, Cichocka-Jarosz E, Gawlik R, Jakob T, Kosnik M, Lange J, Mingomataj E, Mitsias DI, Ollert M, Oude Elberink JNG, Pfaar O, Pitsios C, Pravettoni V, Ruë F, Sin BA, Agache I, Angier E, Arasi S, Calderón MA, Fernandez-Rivas M, Halken S, Jutel M, Lau S, Pajno GB, van Ree R, Ryan D, Spranger O, van Wijk RG, Dhami S, Zaman H, Sheikh A, Muraro A. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: Hymenoptera venom allergy. Allergy. 2017 Jul 27. doi: 10.1111/all.13262. [Epub ahead of print] © 2017 John Wiley & Sons A/S. Published by John Wiley & Sons Ltd.